純化水設(shè)備系統(tǒng)的基本設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)
【濟(jì)南純水設(shè)備 http://www.hizoe.cn】皙全純水設(shè)備為你概述水系統(tǒng)的基本設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，其宗旨是與后面的章節(jié)一并提供更好了解制藥用水，即如何使用和怎樣才能供給。本章的主要目的是向用戶提供到此下列方法：
a） 評價(jià)產(chǎn)品生產(chǎn)水的質(zhì)量方案
b） 評價(jià)提供水使用的系統(tǒng)基本配置
關(guān)于系統(tǒng)單元操作設(shè)計(jì)，維修和費(fèi)用因素等詳細(xì)資料在后面的章節(jié)中闡述。
本章還概述制藥用水裝置的系統(tǒng)計(jì)劃。該計(jì)劃第一步是按照產(chǎn)品要求、加工工序和最終使用選擇水質(zhì)量。其中包括判定樹概念，這有助于選擇生產(chǎn)、清潔和輔助工作的制藥和非制藥用水。該計(jì)劃還提供方法，通過使用點(diǎn)和系統(tǒng)分析，指導(dǎo)用戶建立水系統(tǒng)分配策略。最后，為系統(tǒng)選擇基本配置提供評價(jià)點(diǎn)。
3?2 水質(zhì)量方案
藥品生產(chǎn)和藥品開發(fā)用水的質(zhì)量要求，取決于藥品特性、生產(chǎn)工藝和藥品的預(yù)定用途。為了幫助送水過程，USP專題篇目中幾乎對供各種制藥用途所采用的制藥用水的一般類型明確規(guī)定了最低要求。不過，制藥廠還有機(jī)會根據(jù)特殊藥品的特性和工藝工序決定與USP要求不同的制藥用水的質(zhì)量要求。如果采用該方案，藥品生產(chǎn)廠要負(fù)責(zé)保證：生產(chǎn)藥品所使用的水是適用的，能可靠生產(chǎn)安全藥品。
雖然制藥用水的質(zhì)量要求是產(chǎn)品特有的，但要可靠地生產(chǎn)每種情況專用的專用水是不現(xiàn)實(shí)的。若干生產(chǎn)工序一般生產(chǎn)和分配僅僅幾種或者也許只有一種水質(zhì)。因此，要求類似水質(zhì)的產(chǎn)品和工序一般是組合的。最普通的工段在USP中有明確規(guī)定。
制藥廠同意，在許多（雖不是大多數(shù)）情況下，USP中規(guī)定的要求對生產(chǎn)安全產(chǎn)品是充分的。制藥用水更嚴(yán)格的質(zhì)量要求，對有些產(chǎn)品和工藝可能是適用的，而其他技術(shù)要求可能不如這樣嚴(yán)格。更嚴(yán)格的要求，一般可能適用于涉及重要的濃縮步驟或含水高的產(chǎn)品的一些加工工序，這可在大容量劑型中使用。在有些情況下，涉及去除雜質(zhì)的可靠滅菌和純化步驟的工藝所要求的水質(zhì)可能沒有USP中規(guī)定的那樣嚴(yán)格。其他工藝特性也會影響水質(zhì)要求。
在僅用一種水質(zhì)生產(chǎn)作業(yè)中，水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須符合最大負(fù)荷產(chǎn)品或工藝的最嚴(yán)格要求。若不止一種水質(zhì)，則產(chǎn)品和工藝用水常常由最適用的系統(tǒng)來分類供給。生產(chǎn)的制藥用水的種類數(shù)通常是耗水容積和質(zhì)量變化的函數(shù)。大耗水用戶可能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和分配多種等級的水是經(jīng)濟(jì)的，而小用戶常常只生產(chǎn)一種水質(zhì)。
藥品生產(chǎn)使用的主要三種水為：
? 飲用水：符合EPA國家基本飲用水規(guī)程。圖3－1中，在適合的非制藥用水一類中包括飲用水
? 制藥用水：符合USP專題篇目（即“USP純化水”和“USP注射用水”）中規(guī)定的特種水的要求
? “適用的”非制藥工藝水：符合飲用水要求，但需經(jīng)另外處理，以符合工藝要求。這種水可包括也可不包含微生物控制添加質(zhì)，但并不一定要符合USP水的制藥用水要求。在本指南中，我們采用由最后/主要工序來命名生產(chǎn)中使用的非制藥工藝水（反滲透－RO水、去離子－DI水等等）
非制藥用水的生產(chǎn)或驗(yàn)證，其重要性或成本不一定比制藥用水低或少。這能使生產(chǎn)廠確定產(chǎn)品特定質(zhì)量和/或特定產(chǎn)品和工藝所適用的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。
一般說，高純化水，其成本較之低純化水昂貴。不過，各種制水作業(yè)的特性是不同的，例如，具有WFI過剩能的車間甚至在不必要時(shí)可選擇使用WFI而不是其他等級的水。在該例情況下，規(guī)定水質(zhì)的文件應(yīng)確定該產(chǎn)品所要求的水質(zhì)，以及為何使用WFI代替。
圖3－1圖示由生產(chǎn)廠能繪制的示意圖結(jié)構(gòu)，圖示出制藥生產(chǎn)過程中用水的要求。該示意圖應(yīng)與文件一起支持質(zhì)保部門審查和批準(zhǔn)后所選擇的方案。所選方案應(yīng)以產(chǎn)品和工藝過程特殊要求為基礎(chǔ)。總之，任何工藝過程供水，為了安全和可靠地生產(chǎn)產(chǎn)品，都必須符合或超過生產(chǎn)廠規(guī)定的要求。
圖3－1為生產(chǎn)廠提供了對特定產(chǎn)品、工藝和區(qū)位的經(jīng)必要理由證明的制藥用水要求總覽。由于要闡述的情況各不相同，所以要提供一種通過判定樹幾乎是不可能的。
注：藥品用途中的承諾重于本判定樹的建議。
注：
1） 采用試驗(yàn)步驟定義，有些分析方法需要USP制藥用水。而水的質(zhì)量應(yīng)符合分析方法的要求。
2） 同時(shí)執(zhí)行GMP和非GMP工序的試驗(yàn)室應(yīng)遵循GMP路線。
3） 非制藥用水的純化遠(yuǎn)高于制藥用水。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量要符合產(chǎn)品的工藝過程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。非制藥用水至少必須符合EPA（或類似的EU或日本標(biāo)準(zhǔn)）微生物學(xué)質(zhì)量的飲用水要求。
4） 最終沖洗水的質(zhì)量由產(chǎn)品型號和隨后的工序的確定。對產(chǎn)品接觸面的地方要消毒，可用適用的非制藥用水最后沖洗。這種方法對后面的消毒步驟可能必須采用更嚴(yán)格的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。
5） 產(chǎn)品在下游處純化
6） 對非無菌非腸道APIS等級藥品最后純化工序用水應(yīng)采用更嚴(yán)格的內(nèi)毒素要求（例如：WFI質(zhì)量）。
圖1－1給大部分產(chǎn)品接觸水應(yīng)用提供“基本”要求。藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品開發(fā)的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)由產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝過程和產(chǎn)品的預(yù)定用途確定。專用產(chǎn)品和工藝過程特性可以確定比給出的或多或少嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)都合適。上圖給工程師選擇制藥用水質(zhì)量方面的一些通用指南。關(guān)于制藥用水選用本臨界值時(shí)，應(yīng)努力謀求專家的QA忠告，目的是獲取更詳細(xì)意見。
一旦按用途確定制藥用水要求，下表給制藥工業(yè)各種制藥用水列出一般設(shè)計(jì)方案。零部件的順序和實(shí)際安裝的設(shè)備在整個(gè)制藥工業(yè)中變化很大。評價(jià)方案使用的主要標(biāo)準(zhǔn)有：
制藥用水標(biāo)準(zhǔn)的適用技術(shù)規(guī)范（即：該規(guī)范必須適于制藥工藝過程和產(chǎn)品。）
生產(chǎn)符合成分和質(zhì)量的制藥用水
監(jiān)測保證符合技術(shù)規(guī)范的主要性能指示器
制藥用水類型 加工單元作業(yè)
標(biāo)準(zhǔn)工藝過程用水類型 說明 初級濾清 軟化 流行性碳濾清 離子交換（陽離子/陰離子－第一階段） RO（第一次通過） RO（第二次通過） 離子交換（混合床－第二階段） 蒸餾釜 EDI 超過濾
二次通過RO水 產(chǎn)品分級RO系統(tǒng) × × × × ×
DI水 普通再生或非現(xiàn)場再生離子交換/混合床系統(tǒng) × × × ×
RO/DI水 由混合床DI系統(tǒng)跟蹤的一次和二次通過RO的變量 × × × × ×
RO/EDI水 一次通過RO和電離系統(tǒng) × × × × ×
DI/UF水 再生混合床/超過濾系統(tǒng) × × × × ×
RO/DI/UF水 一次通過RO/非再生（或非現(xiàn)場再生）混合床/超過濾系統(tǒng) × × × ×
UP水 經(jīng)常采用某種預(yù)處理的超過濾 × × × ×
蒸餾水 經(jīng)常采用某種預(yù)處理的各種蒸餾釜配置 各種預(yù)處理配置主要延長 蒸餾釜的壽命 ×
成本含意
確定制藥/醫(yī)療器械水生產(chǎn)的成本是錯(cuò)綜復(fù)雜的。成本完全是預(yù)算的，但根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、實(shí)際用途等等變化很大。將供水費(fèi)用加到預(yù)處理（例如，介質(zhì)過濾、碳過濾、軟化和添加化學(xué)制劑）和最后處理（例如：主要是去除和拋掉離子）費(fèi)用中，即可獲取生產(chǎn)制藥用水的總營業(yè)成本。
對驗(yàn)證、正在進(jìn)行的QA/QC以及廢物處理和污水處理等等其他重要費(fèi)用應(yīng)預(yù)先預(yù)算。此外，調(diào)整產(chǎn)業(yè)必須考慮不合格和水系統(tǒng)故障風(fēng)險(xiǎn)（費(fèi)用）。關(guān)于城市供水，甚至美國之外的國家變化更大，其標(biāo)準(zhǔn)為1～3元/1000加侖。然后用供水（表面或地面）質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)和有關(guān)資本費(fèi)用以及產(chǎn)品水技術(shù)規(guī)范確定制藥用水系統(tǒng)的總凈現(xiàn)值（NPV）。選用的制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案的類型一般根據(jù)供水總?cè)芙夤腆w和硬度級、有機(jī)和膠質(zhì)成分以及預(yù)計(jì)的供水系統(tǒng)公共費(fèi)（酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水）。對維修要求和可供資源亦應(yīng)予以考慮。
盡管生產(chǎn)制藥（USP純化）或非制藥工藝水的處理系統(tǒng)經(jīng)營成本變化很大，但各種類型的工藝水的凈現(xiàn)值（NPV）是十分相同的。唯一的例外是通過使用非再生混合床瓶式系統(tǒng)，一般是再生非現(xiàn)場生產(chǎn)的DI工藝水。不過，膜基系統(tǒng)確定或多或少取得制藥用水生產(chǎn)的最低凈現(xiàn)值。NPV分析通常根據(jù)水系統(tǒng)的投資費(fèi)和系統(tǒng)的5年運(yùn)行費(fèi)。選擇的周期必須長，足以使運(yùn)行費(fèi)成為一個(gè)重要因素，但是，對合理分析運(yùn)行費(fèi)回收和增加資本支出，時(shí)間要盡量短。
除了水的質(zhì)量和生產(chǎn)的方法外，在其他地方會找到費(fèi)用節(jié)約的機(jī)會。諸如細(xì)篩沖洗、濕潤、鍋爐供水等等其他用水，常常可用預(yù)處理或處理系統(tǒng)的廢水。本指南各章也按照設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、獨(dú)立單元操作方法和系統(tǒng)闡述費(fèi)用節(jié)約問題。
3?3 系統(tǒng)計(jì)劃
高純化水和蒸汽使用非常廣泛，并且常常是制藥設(shè)施最昂貴的原料或公用設(shè)備。管徑不合適或者選擇蒸汽或水系統(tǒng)都能限制或者甚至管徑不足時(shí)停止生產(chǎn)；或者綜合考慮重復(fù)質(zhì)量，并增加若超管徑時(shí)的投資費(fèi)。不過，系統(tǒng)管徑不是設(shè)計(jì)工作的起點(diǎn)。若確定水質(zhì)要求和用途恰當(dāng)，則能節(jié)省建造和運(yùn)行費(fèi)。
圖3－2圖示在規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)時(shí)，設(shè)計(jì)師所面臨的系統(tǒng)界限、限制和約束。初始系統(tǒng)規(guī)劃揭示確立設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)的基本界限。系統(tǒng)的基本界限有水質(zhì)、使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。
每個(gè)界限的限度必須在初始規(guī)劃時(shí)確定。包圍每個(gè)界限的箭頭代表建立更特別運(yùn)轉(zhuǎn)策略和范圍的限制。給上述限制提供資料時(shí)，設(shè)計(jì)師應(yīng)指示驗(yàn)收范圍，而不是特殊值或位置。這在最后規(guī)劃和詳細(xì)設(shè)計(jì)決定中更允許有伸縮性。
某些限制的現(xiàn)實(shí)有時(shí)將迫使采用特殊策略。只要設(shè)計(jì)決定得出系統(tǒng)界限限制內(nèi)的答案，那么，完全可接受該決定。其例子是使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)需用微生物控制非制藥用水的設(shè)施。不過，在毗連區(qū)域有時(shí)會有超管徑的WFI系統(tǒng)，所以設(shè)計(jì)師決定給使用點(diǎn)提供WFI。在該實(shí)例情況下，確定水質(zhì)的文件應(yīng)辨別產(chǎn)品所需的質(zhì)量，并且為何代之使用WFI。
本章主要強(qiáng)調(diào)概述規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)的系統(tǒng)途徑。圖3－2概述選擇水質(zhì)開始的規(guī)劃方法，其前提是已知自己系統(tǒng)的約束和限制。然后在初始系統(tǒng)規(guī)劃履行后制訂使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。上述順序步驟常常因?yàn)樵O(shè)計(jì)過程資料重復(fù)而重復(fù)，并且識別系統(tǒng)總界限的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)。
圖3－2 制藥用水系統(tǒng)規(guī)劃
3?3?1 制訂水質(zhì)量
評價(jià)水系統(tǒng)第一步是專用產(chǎn)品和處理作業(yè)所需水系統(tǒng)的選擇。選擇主要按照劑量和劑型以及給使用水的產(chǎn)品確定的微生物/化學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)。另外，選擇還必須考慮對質(zhì)量控制、安裝/運(yùn)行費(fèi)、維修/實(shí)際影響等等因素。
關(guān)于開發(fā)判定樹制訂可能的水質(zhì)量，請參見第3?2節(jié)。每一使用點(diǎn)都要標(biāo)志水質(zhì)記錄，指示每個(gè)決定的基礎(chǔ)。支持文件的簡明注解將用于規(guī)劃過程后面階段。系統(tǒng)設(shè)計(jì)約束可提供挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)力，尤其是說明變化不影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時(shí)。
3?3?2 賦予使用點(diǎn)特性
一旦確定水質(zhì)量初始選擇，應(yīng)對每一使用點(diǎn)賦予操作標(biāo)準(zhǔn)特性。應(yīng)開發(fā)矩陣概述系統(tǒng)設(shè)計(jì)所需的基本標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)使用點(diǎn)應(yīng)當(dāng)注解進(jìn)水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，或供水系統(tǒng)的處理點(diǎn)。確定范圍而不是固定值，對最后設(shè)計(jì)允許采用更彈性的方法，這會增加系統(tǒng)最佳化的機(jī)會。
本資料能采用許多方法編制，但規(guī)劃周期的展開表能簡化規(guī)劃過程，并給今后詳細(xì)的設(shè)計(jì)工作提供清楚的決定路徑。表3－1為賦予使用點(diǎn)流量和系統(tǒng)要求使用的展開表。主要用流量測定管路尺寸，而日常使用導(dǎo)致存儲和生產(chǎn)決定。差異因素是平衡預(yù)期用途的一種方法，假設(shè)所有負(fù)荷不是每天或同時(shí)發(fā)生。本表表示可能同天但絕不是同時(shí)使用的CIP系統(tǒng)和制動(dòng)墊圈。因此，僅較高的流量適于設(shè)計(jì)流量欄所示的循環(huán)管徑。而要求流量可用于支路管定徑。
表3－2 使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)
設(shè)備 名稱 流量 日期使用 說明
要求 差異 設(shè)計(jì) 要求 差異 設(shè)計(jì)
（LPM） 因素 （LPM） （LPD） 因素 （LPD）
CIP洗滌循環(huán) 400 1 400 1200 1 1200 假設(shè)總共23分鐘4個(gè)操作步驟重復(fù)循環(huán)
制動(dòng) 墊圈 200 0 0 460 1 460 假設(shè)1次清洗循環(huán)/日、100升/漂洗、3次漂洗/循環(huán)、1次溢流漂洗/循環(huán)。@80分鐘為2LPM。
一旦最后確定位置和質(zhì)量，各種性能都可用要求分析直方圖圖示。對較大系統(tǒng)，這可借助計(jì)算機(jī)和模擬或展開表軟件完成，而對小系統(tǒng)，可手工完成。此時(shí)，基本工藝流程圖還提供水質(zhì)量、位置和使用點(diǎn)性能的完好插視圖。
3?3?3 制訂系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)
直方圖分析有助于確定系統(tǒng)的全部峰值要求、平均要求和峰值要求時(shí)間周期與流量關(guān)系。圖3－4表示用圖3－3 24小時(shí)要求輪廓的假設(shè)的儲水箱輪廓。
最低水位或是最佳水位接通蒸餾釜都無“經(jīng)驗(yàn)法則”。不過，曲線圖給制訂的各種方案提供方法模擬故障的恢復(fù)時(shí)間、今后擴(kuò)大或縮小的生產(chǎn)能力，并分析設(shè)計(jì)正確尺寸的水生產(chǎn)、貯水和配水系統(tǒng)的其他因素。
系統(tǒng)規(guī)劃和分析還揭示影響設(shè)計(jì)和常常導(dǎo)致設(shè)計(jì)師重新評價(jià)前面所述的基本界限的其他約束。約束可包括諸如下列內(nèi)容：
系統(tǒng)無論什么時(shí)候都必須可用嗎？
停機(jī)時(shí)約束是什么？
車間/人員能正確掌握化學(xué)制品嗎？允許就位嗎？
是批量或連續(xù)生產(chǎn)嗎？
是專用產(chǎn)品或是多產(chǎn)品類嗎？
處理的產(chǎn)品之間怎樣競選？
消毒要多少時(shí)間？必須提供余量時(shí)間，以便滅菌有充分的時(shí)間？
3?3?4 重新檢查水的質(zhì)量
若溫度范圍和要求賦予特性的各使用點(diǎn)，則要重新檢查水的質(zhì)量。使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)徹底審查一般揭示很多允許的供水條件。因?yàn)椴僮鞫鄠€(gè)水系統(tǒng)提供成品期望的正確水條件一般是不實(shí)際的，所以必須采取折衷辦法。折衷法可以包括提供的水質(zhì)量，比簡化水處理或輸水系統(tǒng)或控制限制最大要求使用點(diǎn)水耗條款所要求的水質(zhì)量高。不管何仲折衷法，水必須在界限限制條件下輸送。
3?4 系統(tǒng)設(shè)計(jì)
一旦確定支持區(qū)域、備用要求、今后增大或擴(kuò)大生產(chǎn)能力，即能著手系統(tǒng)的詳細(xì)設(shè)計(jì)。工藝要求決定配水系統(tǒng)的各使用點(diǎn)（POU）。用戶位置決定如何配置系統(tǒng)（例如：中間儲存、多環(huán)路/多支路等等）。一個(gè)或若干個(gè)使用點(diǎn)都可要求不同的質(zhì)量或其他性能。在這種情況下，應(yīng)考慮水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的其他方法，例如采用環(huán)境或冷配水/加熱系統(tǒng)。因?yàn)榭赡軣o法對冷系統(tǒng)進(jìn)行正常的加熱消毒，所以還必須考慮車間班次的工作時(shí)間。
此時(shí)，應(yīng)將初始計(jì)劃階段辨別的界限、限制和約束并入設(shè)計(jì)方案。進(jìn)一步考慮事項(xiàng)可包括系統(tǒng)需要支持的實(shí)際區(qū)域、一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域、一幢樓或現(xiàn)場的多幢樓。這可決定系統(tǒng)的規(guī)模，并可決定系統(tǒng)是否由多水箱或多環(huán)路貯水和配水系統(tǒng)組成。例如：中間系統(tǒng)的最初資本比較高，但運(yùn)行和維修費(fèi)就比較低，因此，每單元總成本可能比較低。資本高主要是因?yàn)樯a(chǎn)、貯水和配水設(shè)備或系統(tǒng)比較大。換句話說，每個(gè)較小系統(tǒng)的多生產(chǎn)分系統(tǒng)初始費(fèi)較低，但就投資和相同總生產(chǎn)能力的運(yùn)行和維修費(fèi)較高。
所有分系統(tǒng)都有固定的容量，并且終將發(fā)生故障。因此，如果一個(gè)設(shè)備發(fā)生故障，應(yīng)按示意圖處理停機(jī)時(shí)間。此時(shí)，應(yīng)考慮使用諸如蒸餾釜或去電離設(shè)備等主要零部件的備用生產(chǎn)設(shè)備。可以用超前滯后式操作法使用備用設(shè)備和/或滿足最高要求的特殊持續(xù)時(shí)間。
下面的章節(jié)探討制藥級用水生產(chǎn)所需的各種單元操作可采用方法的更詳細(xì)說明。因?yàn)橐敿?xì)開發(fā)系統(tǒng)，所以將給面臨有關(guān)質(zhì)量、費(fèi)用、性能、維修和可靠性等等的決定提供合理的解釋。純水設(shè)備，濟(jì)南水處理設(shè)備，濟(jì)南去離子水設(shè)備。 濟(jì)南純水設(shè)備，醫(yī)用GMP純化水設(shè)備。
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